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由抗体结构到如何增加ADCC和CDC活性

来源: | 2017-11-26 11:40:04 | 人气:

导读: 随着现代生物?#38469;?#30340;发展和完善,抗体药物已经成为增长最快的治疗药物,在生物?#38469;?#21046;药领域?#21152;?#37325;要地位。抗体,?#27493;?#20813;疫球蛋白(Ig),是一种能特异性结合抗原的糖蛋白,人体内表达的I


随着现代生物?#38469;?#30340;发展和完善,抗体药物已经成为增长最快的治疗药物,在生物?#38469;?#21046;药领域?#21152;?#37325;要地位。抗体,?#27493;?#20813;疫球蛋白(Ig),是一种能特异性结合抗原的糖蛋白,人体内表达的Ig主要有5种:IgM、IgA、IgD、IgG和IgE,其中IgG含量最多。

而IgG又有四个亚类,其特点见表1,抗多糖类抗原的活性主要取决IgG1和IgG2,而抗蛋白质和抗病毒抗体有IgG1、IgG3、IgG4参与。其中IgG1在人体内表达最多,另外IgG1在人类血清的半衰期最久,长达21天。

注?#21644;?#34920;来源于《抗体理论与?#38469;酢?/p>

IgG1呈Y?#20013;?#32467;构,见图1,包含两条相同的重链(约55kDa)和两条相同的轻链(约25kDa)组成,这四条多肽链通过疏水作用结合在一起,并由二硫链连接。其中重链由VH、CH1、铰链区、CH2和CH3组成,轻链由VL和CL组成。另外,抗体的N端糖基化修饰发生在抗体CH2区的天冬酰胺Asn297位上,?#30452;?#30001;N-GlcNAc、甘露糖、岩藻糖和半乳糖构成。

从抗体作用机制来讲,抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。Fab段可以与特定的抗原结合,由此决定抗体的特异性和亲和力;Fc段可以与免疫细胞表面表达的Fc受体(FcγRI,FcγRII,FcγRIII)、血液中的补体(C1q)和FcRn结合,从而激活免疫效应清除外来物?#21462;?/p>

图1 抗体基本结构及其与FcγR、C1q、FcRn的结合区域

(图表来源:参考文献4)

抗体的结构决定其作用机制,其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等),决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别;而Fc段决定抗体的效应功能,包括抗体依赖的细胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(Complement-dependent cytotoxicity,CDC),ADCC和CDC作用机制见图2。


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